Окончив в 1821 г. академический курс и получив за библейскую композицию «Явление Аврааму трёх ангелов у дуба Мамврийского» золотую медаль, Брюллов отправился в Италию на средства незадолго до того организованного Общества поощрения художеств. По пути в Рим посетил Берлин, Дрезден, Венецию, Падую и Болонью.

В 20-х гг. XIX в. живописец создал ряд ныне хорошо известных бытовых картин: «Итальянское утро» (1823 г.), «Итальянский полдень» (1827 г.), «Девушка, собирающая виноград в окрестностях Неаполя» (1828 г.). Полотна наполнены солнечным светом, они воплощают безудержную радость бытия, воспевают молодость и красоту.

После посещения раскопок древнего города Помпеи, погибшего в 79 г. н. э. при извержении вулкана Везувия, Брюллов начал работу над своим главным произведением — «Последний день Помпеи» (1830—1833 гг.). Трагический сюжет привлёк живописца возможностью выразить характерную для романтизма мысль о духовной силе человека, его способности сохранить достоинство даже перед лицом смертельной опасности. Каждая группа людей, изображённых на полотне, представляет собой своеобразный портрет чувств, и в основном чувств высоких и благородных: сыновья спасают слабого престарелого отца, родители укрывают своих детей, а юноша скорбит о погибшей возлюбленной, забыв о собственном спасении.

В 1833 г. картина совершила путешествие по Европе, где экспонировалась с большим успехом. Затем полотно привезли в Россию. Эта демонстрация стала для Брюллова настоящим триумфом. Художника избрали почётным членом академий Милана, Болоньи, Флоренции и Пармы. В Париже его ожидало награждение золотой медалью.

После возвращения в Россию интересы художника были связаны с портретным жанром. Он прошёл путь от парадных, декоративных полотен («Всадница», 1832 г.) до камерных психологических портретов («Портрет Ю. П. Самойловой, удаляющейся с бала с воспитанницей Амацилией Пачини», около 1839 г.).

На рубеже 30-х и 40-х гг. Брюллов создал ряд камерных портретов.